Изофлавоны сои (агликоны)

Изофлавоны — подкласс флавоноидов. Отличие структурное: боковое ароматическое кольцо присоединено в положении 3, а не 2, как у остальных флавоноидов, и этого достаточно для другого поведения молекулы. Основные — генистеин, дайдзеин, глицитеин.

В бобах они находятся не в свободном виде. Преобладают гликозиды — генистин, дайдзин, глицитин — и их малонильные и ацетильные производные, а свободная форма возникает уже после отщепления сахарного остатка в кишечнике. Свободная форма называется агликоном.

Пересчёт гликозидов в агликоны обязателен. Гликозид тяжелее агликона примерно в 1,6 раза, поэтому одно и то же количество вещества, записанное в гликозидах и в агликонах, даёт разные цифры. Японские нормативы заданы в агликонах.

Пространственно изофлавоны похожи на эстрадиол. Отсюда способность связываться с рецепторами эстрогенов, преимущественно с рецептором β, и отсюда же весь набор вопросов о безопасности этих веществ, разобранных ниже. Сходство структуры — причина и интереса, и осторожности.

Незаменимым фактором питания изофлавоны не служат. Изучаемое действие описывают через связывание с рецепторами эстрогенов и через участие в поддержании антиокислительного равновесия. Обязательной собственной функции нет.

Есть особенность, объясняющая разброс результатов. Дайдзеин у части людей превращается кишечной микробиотой в эквол — метаболит с более высокой эстрогенной активностью, — а у остальных людей не превращается. Способность к его образованию есть не у всех.

Отрицательную сторону надо назвать сразу. Ни одно заявление по изофлавонам сои не вошло в разрешённый перечень Регламента (ЕС) 432/2012 — ни по костям, ни по холестерину, ни по коже. Отклонённые заявления рассматривались в заключениях EFSA 2009;7(9):1270, 2011;9(7):2264 и 2012;10(8):2847.

Ни к чему. Состояния недостаточности изофлавонов не существует, физиологической потребности в них не установлено, а население стран без сои в рационе потребляет их почти в нулевых количествах. Функциональных последствий у этого не описано.

Пределы разные. Строка «Изофлавоны (генистеин, дайдзеин, глицитеин)» есть в обоих документах, но верхний допустимый уровень в них не совпадает, и более ранние методические рекомендации строже. Действует Приложение 5.

Расхождение полуторакратное. При дозах выше 100 мг оно перестаёт быть теоретическим, и продукт, проходящий по действующему Приложению 5, по более раннему документу оказывается за пределом. Нормируются изофлавоны, а не соевый экстракт.

Источники в Приложении 5 названы поимённо. Традиционные источники — соя и фасоль; альтернативные — клевер луговой и полевой, софора японская, каян индийский, пуерария Тунберга, хмель обыкновенный и псоралея лещинолистная. Список закрытый.

Есть и вторая рамка — суммарная строка «Флавоноиды». По Приложению 5 её адекватный уровень 250 мг и верхний допустимый 500 мг, по МР 2.3.1.1915-04 — 85 и 120 мг. Считать надо обе.

Соя — основа японской кухни. Тофу, натто, мисо, соевое молоко, юба и эдамамэ входят в повседневный рацион ежедневно и сразу в нескольких разных видах и формах.

Цифры пригодятся ниже. По данным японского Национального обследования питания 2002 года, медиана поступления изофлавонов составляла 16–22 мг в сутки, а девяносто пятый перцентиль — 64–76 мг. Это фактический рацион, а не расчёт.

Именно эти величины легли в основу японской оценки безопасности. Регулятор исходил не из лабораторных экспериментов, а из того, сколько изофлавонов население страны реально получает с обычной повседневной едой каждый день. Ход рассуждения важен.

В России соя в традиционный рацион не входит. Фоновое поступление изофлавонов следует считать низким, но количественной оценки в открытых документах Минздрава, Роспотребнадзора и ФИЦ питания не найдено ни в одном документе. Числа нет.

Здесь Япония и Европа расходятся. Обе позиции приведены ниже дословно, потому что пересказ в этом месте искажает смысл, а расхождение между двумя официальными подходами вполне реальное. Читать надо обе.

Позиция Японии. Числовой потолок задан. 食品安全委員会, Комиссия по безопасности пищевых продуктов, установила его прямо и отдельно задала предел для добавки сверх обычного суточного рациона. Формулировка приведена дословно.

「大豆イソフラボンの安全な一日摂取目安量の上限値は、大豆イソフラボンアグリコンとして70〜75mg/日と設定しました。」

Цифры две, а не одна. По-русски первая формулировка означает: верхний уровень безопасного ориентировочного суточного потребления составляет 70–75 мг в сутки в пересчёте на агликоны соевых изофлавонов. Отдельно задан предел для добавки.

「特定保健用食品としての大豆イソフラボンの安全な一日上乗せ摂取量の上限値30mg/日（大豆イソフラボンアグリコン換算値）」

Это 30 мг в сутки дополнительно к еде. То есть суммарно 70–75 мг из всех источников сразу, из которых не более 30 мг может приходиться на добавку сверх еды. Две цифры, а не одна.

Основание оценки названо в том же документе. Это данные о фактическом потреблении из обследования 2002 года и клинические наблюдения: удлинение менструального цикла и изменение сывороточных уровней половых гормонов. Комиссия исходила из реального рациона.

Ограничения по группам сформулированы прямо. Беременным, включая женщин, у которых беременность возможна, дополнительное к обычному рациону потребление изофлавонов в составе продуктов 特定保健用食品 регулятор прямо не рекомендует вовсе. Младенцам и детям — тоже, пока безопасность не установлена определённо.

Позиция Европы. EFSA выпустила в 2015 году не заключение о пользе, а оценку безопасности изолированных изофлавонов у женщин в периоде менопаузы и после него. Документ ниже.

EFSA. Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones. EFSA Journal. 2015;13(10):4246. DOI 10.2903/j.efsa.2015.4246.

Оценённый диапазон — 35–150 мг в сутки. Длительность применения в рассмотренных EFSA интервенционных исследованиях доходила до двух с половиной и даже до пяти лет непрерывного ежедневного приёма добавок. Ниже — выводы по щитовидной железе и матке.

По щитовидной железе: «Thyroid hormones levels were not changed following intake of isoflavones from food supplements.»

По матке: «No effect was found on endometrial thickness and histopathological changes in the uterus up to 30 months of supplementation with 150 mg/day of soy isoflavones. After 60 months some non-malignant histopathological changes were reported.»

По матке вывод двухчастный. До тридцати месяцев приёма 150 мг в сутки изменений не найдено, а после шестидесяти месяцев отмечены незлокачественные гистопатологические изменения ткани матки. Срок здесь имеет значение.

Главное отличие в другом. EFSA прямо заявила, что вывести единый безопасный верхний уровень для разных препаратов не удалось, и ориентиром предложила служить дозам и длительностям из клинических исследований. Числового потолка Европа не установила.

«It was not possible to derive a single health-based guidance value for the different preparations in post-menopausal women.»

Итог расхождения. Япония задала жёсткий потолок исходя из фактического рациона населения, где сои много; Европа потолка не установила. Оба подхода официальные и действующие.

Гормональные препараты — отдельная тема. Изофлавоны связываются с рецепторами эстрогенов, поэтому совместный приём с гормональными препаратами создаёт вполне реальный риск фармакодинамического взаимодействия. Количественных данных о его величине не найдено.

Формулировка тут должна быть предупредительной, а не количественной. При приёме гормональных препаратов, при беременности и кормлении вопрос о приёме изофлавонов решается только вместе с лечащим врачом. Самостоятельно — нет.

Разброс между продуктами стократный. Дозы 1,6 и 2 мг ниже нижней границы изученного диапазона 40 мг в двадцать–тридцать раз, а доза 120 мг лежит внутри него. Она же попадает в интервал 35–150 мг, оценённый EFSA.

По японскому ориентиру картина другая. Сто двадцать миллиграммов агликонов превышают общий японский верхний уровень 70–75 мг примерно вдвое, а предел добавки сверх рациона в 30 мг — вчетверо. По МР 2.3.1.1915-04 превышение составляет 20 %.

Запас до верхнего допустимого уровня Приложения 5 равен 30 мг. Это четверть заявленной дозы — немного для производственной практики, где аналитический разброс сырья, погрешность метода и допуски дозирования складываются друг с другом. Требуется входной контроль партий.